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  • HLA检测在冠状病毒、流感等领域的应用思考

             新型冠状病毒仍在肆虐蔓延,确诊人数每天都还在大幅度的上涨,这次的新型冠状肺炎来势汹汹,势不可挡。从2003年开始,我们经历了闻风丧胆的非典,即重症急性呼吸综合症冠状病毒(SARS-CoV),2012年,致死率高达36%的中东呼吸综合症冠状病毒(MERS-CoV)在沙特爆发,短短近20年的时间里,人类经历了三次冠状病毒的爆发性传播,深刻表明了该病毒家族对人类的巨大威胁。  

            

              不管是新型冠状病毒,流感,还是普通的小病小痛,还是什么症状都没有,我们体内的免疫系统始终都活跃在第一线。正如同济医院专家组制定的《新型冠状病毒肺炎诊疗快速指南》中这样写道:“人群对这种病毒普遍缺乏免疫力,具有人群易感性,如果接触病毒数量大,或机体免疫功能较差的患者,极易出现感染。”那哪些人容易感染病毒和流感等疾病,哪些又不会呢,病毒、流感等疾病的易感性是如何确定的呢?众多专家学者的着力点不一,有些老师努力在HLA领域进行了一些探索:

    01 HLA基因多态性与冠状病毒、流感存在易感关系

    陈振锋;魏茂提;胡役兰;张克菊;何丽;韩燚;惠武利;王世鑫;;HLA-B基因多态性与严重急性呼吸综合征冠状病毒易感性关系研究[J];中国预防医学杂志;2010年01期

             针对SARAS病毒,基因多态性中的部分位点的易感关系一直是研究的热点。 中国人民武装警察部队医学院的研究员们分析了HLA-B基因多态性与严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)易感性的关系,以揭示遗传因素在严重急性呼吸综合征(SARS)发病中的作用。方法采用病例-对照的研究设计,运用PCR-SBT方法,对43例SARS康复后病人、30例高危医护人员对照和62例健康对照的HLA-B位点等位基因型分布进行研究,并根据基因型指定血清型进行分析。结果显示HLA-B*51G1(B*51G1包括B*510101, B*510105, B*510107, B*5111N, B*5130和B*5132基因型)和5502基因型可能在SARS发生中起到保护作用,HLA-B*130201和5801基因型可能是SARS发生的易感因素。而按照血清分型,B13和B35为SARS-CoV感染的易感因素,B07、B27和B49为SARS-CoV感染的保护因素。

    刘雪婷, 王珊, 张俊艳, 等. H7N9 流感病毒 HA, NA 蛋白的抗原表位预测及其与 HLA-Ⅱ 类等位基因的相关性分析[D]. , 2015.

             呼吸疾病国家重点实验室变态反应研究室的研究团队通过软件分析了H7N9流感病毒的HA、NA的同源性、B细胞表位、T细胞表位以及与HA、NA结合力强的HLA-Ⅱ类等位基因,因为HLA等位基因DRB1*0701与HA、NA具有强结合力,而且在新疆、哈尔滨、山东、辽宁、北京、石家庄、天津等多个中国北方地区人群中的基因频率较高,团队认为HLA-DRB1*0701与H7N9流感病毒高度相关,且H7N9流病病毒在新疆、哈尔滨、山东、辽宁、北京、石家庄、天津地区更易传播。

    02 HLA-A2加快病毒、流感等多肽疫苗的合成

             细胞免疫在抗肿瘤和抗病毒免疫中起关键作用。HLA-A2是在人群中分布较高的一种MHC I类分子,阳性率在中国人群中高达40%,在MHC-I类亚群中站首位,因此,是疫苗研究的首选分子。随着对MHC I类分子和表位分子相互作用的认识的深人,科学家们已建立了较为成熟的表位鉴定技术路线,主要步骤如下:①根据表位和MHC I类分子相互作用的特点,预测MHC I类分子限制性CTL表位,并利用计算机分子模拟技术对预测表位进行进一步筛选;②测定表位与MHCI类分子结合力:③利用体外细胞毒分析或免疫荷瘤转基因小鼠鉴定肤表位能否诱导CTL,寻求最佳优势表位。基于这一技术路线,已有多种HLA-A2限制性CTL表位被鉴定。

    王晴, 周芙蓉, 吴玉章. SARS 冠状病毒 N 蛋白 HLA-A^* 0201 限制性 CTL 表位的预测[D]. , 2004.

             第三军医大学免疫研究所就对SARS冠状病毒N蛋白的HLA-A*0201限制性CTL表位进行了预测。通过用人工神经网络和量化矩阵相结合的方法预测出HLA-A*0201结合肽,筛选出CTL表位.结果预测出了6个九肽CTL表位.从而为认识SARS冠状病毒的免疫保护和免疫病理机制及疫苗的研制提供了基础资料.

    PoorinMohammad N, Mohabatkar H. Identification of HLA-A* 0201-restricted CTL epitopes from the receptor-binding domain of MERS-CoV spike protein using a combinatorial in silico approach[J]. Turkish Journal of Biology, 2014, 38(5): 628-632.

             2012年中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)以其高致死率和流行潜力受到了人们的关注。PoorinMohammad及其团队想通过开发基于多肽的疫苗抵抗MERS,通过分析中东人群中最常见的I类HLA等位基因HLA-A*0201呈现的细胞毒性T淋巴细胞表位,观测它们与主要组织相容性复合物(MHC)分子的相互作用特性,以及MHC-表位复合物与人T细胞受体的结合行为。从而挑选出结合特性最优的预测表位用于MERS疫苗的开发,从而,基于表位的疫苗设计可以有效的将巨大实验工作量减至最小,以此来加速多肽疫苗研制的速度。

             王飞鹏. 甲型 H1N1 流感病毒 HLA-A~* 0201 限制性 CTL 抗原表位的预测及比较研究[D]. 暨南大学, 2011.

    除冠状病毒,流感近年来也是不断对动物和人类进行频繁的打扰。暨南大学预测甲型H1N1流感病毒、禽流感病毒H5N1和人流感病毒H3N2三种流感病毒的蛋白质HLA-A*0201限制性细胞毒T淋巴细胞(CTL)抗原表位,利用CTL抗原表位预测软件SYFPEITHI预测甲型H1N1等流感病毒基因所编码的蛋白质的HLA-A*0201限制性CTL抗原表位,并对预测的CTL抗原表位进行比较分析。证明了三种流感病毒之间存在抗原交叉反应,且针对这些抗原表位的CTL能够同时识别三种病毒感染的细胞,为流感疫苗的研究和应用提供实验数据。

             根据上述论文阐述,HLA基因多态性的研究对SARS和MERS及流感都有着至关重要的作用,考虑到2019-nCoV与SARS-CoV之间的高度遗传相似性,利用SARS-CoV、MERS-Cov的现有免疫学研究,可以进一步探索针对2019-nCoV的疫苗设计。同时,也可以利用针对此次新型肺炎,集中样本分型HLA基因的多态性,对高易感性基因进行人群覆盖率的研究。甚至可以针对此次新冠病毒出现的确诊无症状患者进行免疫细胞的抗原基因型分型,利用大数据整合出关于此次2019-nCoV的高危人群易感基因,无症状患者基因型别、康复患者可能的保护基因位点等特异位点。相信,这一系列的大数据定能为全球提供广泛的参考依据,也可帮助指导针对开发靶向2019-nCoV疫苗的实验工作。从而,使我们在面对下一次的新型冠状病毒,或者说是任何一种新型病毒都不至于惊慌失措,造成重大损失,毕竟,长期稳定的防备才能从容应对。多年致力于HLA分型服务的伟禾也愿在2019-nCoV的后续科研工作中投石问路,提供精准的HLA基因分型相关技术服务和试剂盒,对大量病例样本进行HLA分型检测,携手共同抵抗冠状病毒。

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